La Discinesia Ciliare Primaria
 

- Definizione, cenni storici, epidemiologia e genetica della Discinesia Ciliare Primaria
- Le manifestazioni cliniche della Discinesia Ciliare Primaria
- Modelli di comportamento terapeutico
- La fisiochinesiterapia respiratoria

- Normale ultrastruttura e funzione delle ciglia respiratorie


Definizione della Discinesia Ciliare Primaria      ^torna su^                 

Con il termine di Discinesia Ciliare Primaria (DCP) viene oggi definito un gruppo di condizioni patologiche congenite, eterogenee dal punto di vista clinico e genetico, alla cui base sono alterazioni della struttura e/o della funzione delle ciglia della mucosa respiratoria che determinano a seguito del conseguente deficit del trasporto mucociliare la comparsa di diversi quadri di patologia a carico delle vie aeree e del parenchima polmonare. In circa il 50% dei casi si associa anche alla presenza di situs viscerum inversus, per cui la cosiddetta Sindrome di Kartagener (caratterizzata dalla presenza di situs viscerum inversus, sinusite cronica e bronchiectasie) viene oggi ritenuta un sottogruppo della DCP.

Cenni storici      ^torna su^                 

La stretta relazione tra movimento ciliare e fisiopatologia respiratoria è stata evidenziata per la prima volta da Afzelius in una sindrome ereditaria a trasmissione autosomica recessiva descritta nel 1933 da Kartagener e caratterizzata clinicamente dalla triade: Situs Viscerum Inversus (SVI), bronchiectasie, sinusite cronica. Dato che una parte dei pazienti con sindrome di Kartagener era affetta anche da sterilità, l’attenzione si rivolse inizialmente allo studio ultrastrutturale degli spermatozoi e, vista l’analogia ultrastrutturale tra ciglia e flagelli, successivamente anche alle ciglia dell’apparato respiratorio. Nel 1975 Pedersen, Rebbe ed Afzelius associarono quindi la sterilità maschile, dovuta ad immobilità degli spermatozoi, alla sintomatologia bronchitica cronica di cui soffrivano i pazienti esaminati. Poiché l’alterazione prevalente sia nelle code degli spermatozoi che nelle ciglia dell’apparato respiratorio, era rappresentata dalla mancanza dei bracci esterni ed interni di dineina, Afzelius nel 1976 ipotizzò la presenza di un disturbo generalizzato dell’attività ciliare, identificato nel 1977 da Eliasson in una nuova entità definita “sindrome delle ciglia immobili”, anche questa congenita, responsabile di sterilità, bronchite cronica sin dalla prima infanzia, frequentemente associata a bronchiectasie e rinosinusite cronica e nel 50% dei casi a SVI.
L’esame ultrastrutturale dell’epitelio respiratorio divenne quindi essenziale per studiare le caratteristiche morfologiche delle alterazioni ciliari e distinguere le lesioni ciliari congenite, primitive, da quelle acquisite, secondarie a processi infiammatori, acuti o cronici, a carico delle vie aeree. D’altra parte è da sottolineare che analisi funzionali al microscopio a contrasto di fase hanno dimostrato che le ciglia non sono necessariamente immobili, ma possono presentare gradi qualitativamente e quantitativamente diversi di alterata motilità rimanendo invariato l’effetto complessivo negativo sulle capacità di clearance ciliare della mucosa respiratoria. Per tale motivo al termine di “sindrome delle ciglia immobili” (SCI) è stato preferito quello di DCP includendo in tale espressione tutte le forme di anomalie congenite delle ciglia che si traducono in alterato trasporto muco-ciliare, di cui la SCI e la sindrome di Kartagener sarebbero solo dei sottogruppi.

Epidemiologia e genetica      ^torna su^    

L’incidenza della DCP nella popolazione bianca è stimata intorno a 1: 15000/16000, sebbene sia più elevata nelle comunità ove sono comuni i matrimoni tra cugini di primo grado. Basandoci su tali considerazioni si può ritenere che vi siano 70 nuovi nati con tale patologia ogni anno, per cui si può stimare che complessivamente in Italia vi siano circa 4000 soggetti affetti da questa condizione e che una larga parte di essi non sia stata fino ad oggi ancora individuata. La base genetica della DCP, che pare essere trasmessa con eredità autosomica recessiva (cioè entrambi i genitori devono essere portatori sani della mutazione per trasmetterla ai figli, e anche in questo caso la probabilità di avere un figlio malato è del 25%), non è stata ancora del tutto chiarita: ciò è dovuto al fatto che nell'assonema sono state identificate più di 250 proteine e mutazioni di ognuna di queste proteine potrebbe dare una diversa alterazione morfo-funzionale del cilio, spiegando l’eterogenicità dei quadri clinici e ultrastrutturali della malattia. Studi su diversi modelli animali di DCP hanno permesso di concentrare l'attenzione dei ricercatori su regioni precise del genoma umano, permettendo di creare una lunga lista di geni candidati. Attualmente è noto che mutazioni a carico dei seguenti geni sono in grado di causare la DCP: 

DNAH5                     - DNAH1
- DNAH8                    
DNAH11
DNAI1                  - DNAI2
DNAL1                      - TXNDC3 (NME8)
- RSPH4A                    - RSPH9
- RSPH1                      - RSPH3
- CCDC39                   - CCDC40
- CCDC164
(DRC1)  - CCDC103
- CCDC114                 - CCDC151
- HYDIN                      - ARMC4
- DNAAF1
(LRCC50) - DNAAF2 (KTU)
- DNAAF3                    - HEATR2 (DNAAF4)
- LRRC6                      - ZYMND10
- SPAG1                      - C21orf59
- DYX1C1                   - CCDC65
(DRC2)
- CCNO                       - MCIDAS
- GAS8
(DRC4)          - RPGR
- OFD1

Manifestazioni cliniche della Discinesia Ciliare Primaria      ^torna su^                 

Sebbene i bambini con DCP possano non presentare sintomi alla nascita, frequentemente già nel periodo neonatale si evidenzia un distress respiratorio oppure si hanno infezioni ricorrenti delle basse vie aeree. Si va così sviluppando una bronchite cronica, con o senza wheezing, che nel corso degli anni può progredire verso la formazione di bronchiectasie. Abitualmente si riscontrano anche infezioni delle vie aeree superiori spesso con sinusite cronica, poliposi nasale ed otite media ricorrente. In questi bambini di solito sono presenti secrezioni muco-purulente nelle cavità nasali e sono comuni ostruzione nasale, rinorrea, gocciolamento di muco dalle fosse nasali posteriori sul retrofaringe ed anosmia. La diagnosi è certamente più facile quando è presente una malrotazione dei visceri interni, con destrocardia, situs inversus addominale o situs inversus totalis, attribuita alla perdita della normale rotazione degli organi forse causata dalle ciglia embrionali durante la chiusura della cavità toracica ed addominale. Tuttavia, è possibile un'ampia varietà di manifestazioni cliniche, che vanno da sintomi lievi a sintomi più rilevanti ed impegnativi. Per tale motivo è necessario non trascurare la possibilità di un corretto inquadramento anche in presenza dei primi, allo scopo di evitare la progressione dell'impegno respiratorio.
Di seguito vengono elencate le presentazioni ritenute più caratteristiche della Discinesia Ciliare Primaria.

Presentazione in epoca neonatale (uno o più dei seguenti):
- Tachipnea inspiegabile
-
Distress respiratorio o atelectasie ricorrenti nel neonato a termine
- Polmonite neonatale (soprattutto nel neonato a termine senza fattori di rischio per infezioni congenite)
- Rinorrea
- Destrocardia o Situs inversus totalis
- Cardiopatia congenita complessa particolarmente con disordini della lateralità
- Atresia esofagea o difetti severi della funzione esofagea
- Atresia biliare
- Idrocefalo

Presentazione in età pediatrica (uno o più dei seguenti):
- Asma atipica o non responsiva ai trattamenti
- Tosse cronica di tipo catarrale
- Tosse produttiva nei bambini più grandi
- Reflusso gastro-esofageo molto severo
-
Bronchiectasie
- Rinosinusite (talvolta con polipi nasali)
-
Otite media sierosa cronica di grado severo con otorrea continua anche dopo inserzione di drenaggio transtimpanico
- Alterazione della chemiotassi dei neutrofili

Presentazione nell'adulto (uno o più dei seguenti):
- Come nei bambini più grandi
- Sub-fertilità femminile, comprese le gravidanze ectopiche
- Infertilità maschile con spermatozoi immobili o con ridotta mobilità

Patologie correlate alle ciglia nell'uomo (uno o più dei seguenti):
 - Asimmetria sinistra-destra (disturbi della lateralizzazione)
 - Infertilità maschile
 - Subfertilità femminile
 - Idrocefalo
 - Retinite pigmentosa
 - Anomalie corneali
 - Malattie cistiche renali
 - Anosmia

 


 

 

Ibanez - Tallon I et al, Hummol Genet, 2003, 12:R 27-35

In generale, tuttavia, le caratteristiche cliniche di questi soggetti non differiscono da quelle riscontrate nei pazienti con patologia respiratoria cronica in cui il difetto ciliare è da considerare secondario. Infatti, un recente studio che ne valutava comparativamente l'incidenza nei pazienti con infezioni respiratorie ricorrenti dovute alla DCP rispetto a quelle presentate nei pazienti senza DCP mostrava che solo alcune di esse differivano in maniera significativa. Tra queste erano comprese una storia di infezioni respiratorie ricorrenti nei fratelli, il distress respiratorio neonatale in bambini nati a termine senza altra causa apparente, l'otite media cronica, la sordità, la rinite purulenta, la malrotazione di organi. L'incidenza di collasso lobare, sinusite, bronchiectasie, dita "a bacchetta di tamburo" e tosse non era invece significativamente diversa nei due gruppi.

Modelli di comportamento terapeutico      ^torna su^     

Attualmente non sono disponibili trattamenti specifici in grado di correggere la disfunzione ciliare che è alla base delle manifestazioni presenti nella DCP. L’intervento terapeutico dovrebbe essere pertanto finalizzato innanzitutto a rimuovere le secrezioni il cui ristagno nelle vie aeree favorisce i processi infettivi. Insieme alla fisioterapia è importante considerare anche l’utilità della terapia farmacologica. A tale scopo si ricorda che i beta2-agonisti e le xantine sono in grado di stimolare il battito ciliare e di incrementare la clearance muco-ciliare, per lo meno in vitro. L’ipratropium bromuro, farmaco anticolinergico in grado di ridurre le secrezioni nasali e delle basse vie aeree, può essere utilizzato allo stesso scopo. In particolare, si sottolinea l’importanza di somministrare un broncodilatatore per via aerosolica prima di ogni seduta fisioterapica allo scopo di aumentarne l’efficacia. La via aerosolica potrà anche essere utilizzata per somministrare antibiotici per il controllo dell’infezione cronica.
I farmaci più frequentemente impiegati sono gli aminoglicosidi, da soli o in combinazione con i beta-lattamici. La somministrazione preventiva di antibiotici per os, allo scopo di limitare il danno broncopolmonare irreversibile, viene eseguita nelle forme più gravi, a cicli oppure in via continuativa, alternando preferibilmente i farmaci sulla base dei risultati dell’esame colturale dell’espettorato. Una protezione ulteriore nei riguardi di specifiche infezioni può essere ottenuta attraverso la somministrazione sistematica di vaccini verso patogeni respiratori, quali la Bordetella pertussis, l’Haemophilus influenzae tipo b, lo Streptococcus pneumoniae, il virus del morbillo e il virus dell’influenza. Notevole attenzione dovrà essere rivolta a evitare l’esposizione al fumo di tabacco e agli altri irritanti in grado di danneggiare la mucosa delle vie aeree e stimolare la secrezione di muco. L’intervento chirurgico può essere indicato per il trattamento di particolari complicazioni. La timpanostomia con posizionamento di drenaggio trans-timpanico, la polipectomia nasale e/o il drenaggio sinusale possono essere impiegati in pazienti con infezioni gravi che non rispondono alla terapia antibiotica. La lobectomia va considerata con molta prudenza e solo nei pazienti con bronchiectasie localizzate o atelettasie ritenute fonte di infezioni croniche, altrimenti non risolvibili.


 

 

 

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